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        1. 你了解CD3雙抗開發中的“坑”嗎?

          來源: 北京百普賽斯生物科技股份有限公司   2021-7-5   訪問量:715評論(0)

          雙特異性抗體(bispecific antibody,BsAb)能夠發揮兩種單抗的協同作用,在臨床前研究和臨床治療上可能比混合使用兩個單抗更有優勢,已經成為抗體藥物研發領域的一個重要分支,也是當下制藥行業最熱門的研發和投資方向之一。根據相關信息統計,目前全球有超過180種雙特異性抗體處于臨床開發階段,約260種雙特異性抗體處于臨床前開發階段。

          CD3+雙特異性T細胞重定向在腫瘤治療中的作用機制

          靶向CD3抗原的雙特異性抗體是一類能夠將T細胞與腫瘤細胞在空間上拉近,利用T細胞對腫瘤細胞的殺傷性作用治療血液和實體腫瘤的抗體療法,這類抗體被稱為T細胞銜接器(T cell-engaging bsAb, TCE雙抗)。在臨床階段的雙特異性抗體中,有接近一半的候選物靶向CD3抗原,因此TCE雙抗的開發是雙特異性抗體領域的主流熱點。

          2021年4月7日,CDE官網顯示輝瑞公司的anti-BCMA/CD3雙特異性抗體藥物Elranatamab(PF-06863135)的臨床試驗申請已獲國家藥監局受理,用于治療多發性骨髓瘤。但僅1個月后,輝瑞公司在5月4日的公告中稱,由于Elranatamab 在注冊性Ⅱ期臨床試驗(NCT04649359)中發生3例外周神經損傷事件,該臨床試驗宣告暫;颊哒心。輝瑞Elranatamab雙特異性抗體的臨床突發事件,讓我們不得不在面對TCE雙抗藥物研發的熱潮前冷靜下來,對TCE雙抗的安全性和有效性進行更加謹慎地思考和評估。

          目前,已經有約100項臨床試驗研究TCE雙抗的安全性和有效性。雖然相關研究取得了一定進展,但仍存在許多挑戰。近日,強生公司在《The British Journal of Cancer》雜志上發表文章《Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer》,探討了靶向CD3雙特異性抗體的開發中所面臨的關鍵挑戰以及達到平衡抗腫瘤活性和安全性的方案。該文章列出TCE雙抗研發人員需要考慮的因素,下文將一一進行解讀。


          挑戰1. “反作用”CD3 + T細胞亞群的募集

          TCE雙抗通過將所有T細胞亞群重新定向到癌細胞來發揮有效的腫瘤細胞殺傷。然而,多克隆T細胞活化和重定向存在一些缺點,如具有“反作用”的CD3+T細胞亞群的募集,這些細胞亞群包括初始/衰竭T細胞、調節性T細胞(TREG)和其他CD4+T細胞等。事實上,已經有關于雙特異性抗體Blinatumomab(Blincyto®)耐藥性的報道,這是由于CD3+ CD4+ CD25hl FoxP3+ TREG細胞的激活與募集可抑制T細胞增殖并阻礙CD8+介導的腫瘤細胞裂解,從而影響Blinatumomab治療前體B-ALL患者的療效。所以通過提高T細胞結合雙特異性抗體的選擇性,可以更有效的發揮T細胞的抗腫瘤免疫應答,可通過選擇性募集CD8+細胞毒性T淋巴細胞(CTL)來實現這一目標。

          挑戰2. 細胞因子釋放綜合征

          細胞因子釋放綜合征是一種嚴重的免疫反應,其誘發原因是TCE雙抗不加區別地結合所有T細胞,導致全身迅速釋放促炎性細胞因子。這些核心細胞因子水平的升高會誘導免疫細胞產生過量額外的細胞因子,從而引發稱為“細胞因子風暴”的放大現象。

          用藥理學方法治療細胞因子釋放綜合征是個良好的解決辦法:

          激活T細胞后產生的TNF-α能夠介導單核細胞活化,是anti-HER2/CD3 雙抗治療后細胞因子釋放的主要來源,可使用TNF-α阻斷劑抑制細胞因子的釋放。

          使用免疫抑制劑地塞米松、或用抗IL-6受體抑制劑Tocilizumab進行預治療。

          設計定量細胞因子模型以改進臨床給藥策略,在達到療效的同時可將毒性降至最低。

          通過二代測序(NGS)抗體發現平臺,可從人源化大鼠中篩選出結合CD3不同表位、親和力有差異的CD3抗體,與腫瘤靶點抗體進行組合后可以開發出大量的TCE雙抗候選物:

          例如anti-BCMA/CD3 TCE雙抗在小鼠異種移植模型中誘導了強有力的腫瘤抗原特異性殺傷,并且幾乎檢測不到細胞因子的釋放。


          挑戰3. 免疫檢查點分子的表達

          在T細胞或腫瘤細胞表面表達的抑制性免疫檢查點分子如PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM3等可以引發T細胞功能障礙和衰竭,從而抑制抗腫瘤免疫反應?陕摵鲜褂霉惨种剖荏w拮抗劑(如anti-PD1、anti-CTLA-4)進行治療。

          激動性抗體能夠激活T細胞上的共刺激受體,增強抗腫瘤免疫反應,如腫瘤壞死因子受體(TNFR)和免疫球蛋白?陕摵鲜褂霉泊碳な荏w激動劑(如anti-4-1 BB, anti-CD28)進行治療。


          挑戰4. 免疫抑制性TME
          惡性TME包括:抗腫瘤免疫細胞和間質細胞,如腫瘤相關成纖維細胞(CAFs)、Treg細胞、骨髓源性抑制細胞(MDSCs)和腫瘤相關巨噬細胞(TAMs),以及免疫抑制細胞因子和可溶性因子:如腺苷、IL-10、TGF-P和IDO。
          破壞實體瘤周圍的反應性基質是提高TCE 雙抗抗腫瘤活性的一種策略,具體方法包括:
          使用腺苷受體拮抗劑、IL-10抑制劑;
          使用VLA4抑制劑;
          使用以免疫抑制基質細胞為靶點的溶瘤腺病毒。

          挑戰5. 腫瘤抗原逃逸

          可開發能夠靶向兩種腫瘤抗原的新型TCE雙抗。

          挑戰6. 缺乏腫瘤抗原特異性

          提高腫瘤抗原的特異性,是開發TCE雙抗的另一個挑戰。正常細胞上的低水平抗原表達可能導致有害的靶外腫瘤毒性,其中CD3+T細胞的細胞溶解活性直接作用于健康組織。
          開發依賴蛋白酶激活的TCE雙抗
          臨床前研究表明,調節CD3+雙特異性T細胞對靶抗原的親和力是實現抗腫瘤活性和安全性最佳平衡的合理途徑:

          開發基于多價親和力的抗原結合設計的雙抗,如anti-CD3 X anti-HER2雙特異性抗體。這種雙抗的兩條低親和性的anti-HER2抗體鏈可結合HER2過表達的腫瘤細胞,具有比健康組織更高的抗原親和性,由此CD3+T細胞可實現選擇性重定向至HER2癌細胞。

          另外,研究描述了一種新的分裂T細胞結合抗體形式—稱為半抗體,可避免CD3+T細胞重定向相關的靶向毒性:

          兩個互補的半抗體與各自的抗原同時作用于單個靶細胞,激活CD3結合位點,并重新定向CD3+T細胞至腫瘤細胞。這樣可以選擇性殺傷雙抗原陽性的腫瘤細胞,同時保留表達單一抗原的細胞?蛇x擇性殺傷雙抗原陽性的腫瘤細胞,同時保留表達單一抗原的細胞。


          挑戰7. 提升雙抗效價

          TCE雙抗抗腫瘤活性受到如下4種因素的影響,在TCE雙抗設計開發時需要同時考慮這4種因素:

          腫瘤靶點抗原的大。河信R床前數據表明,TCE雙抗對表達小抗原腫瘤細胞的殺傷活性要高于表達大抗原的腫瘤細胞。

          靶點表位到T細胞膜的距離:有臨床前數據表明,靶向CSPG4近膜區的anti-CSPG4/CD3 TCE雙抗殺傷腫瘤效果要好于靶向CSPG4遠膜區的anti-CSPG4/CD3 TCE雙抗

          腫瘤抗原的拷貝數

          腫瘤抗原的結合價態

          TCE特異性雙抗開發難點及解決策略匯總

          TCE雙抗藥物的開發仍面臨著許多挑戰,如何在增強雙抗抗腫瘤活性的同時盡量減少毒性,是每一位TCE雙抗開發者需要思考的問題。上述文章內容應該對平衡TCE雙抗抗腫瘤活性和安全性具有重要的意義。


          CD3新品速遞
          為助力TCE雙抗的研發,ACROBiosystems開發了CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε系列靶點抗原,加速抗體藥物的開發進程。

          ◊ 產品特點:

          • 高度均一的高活性

          • 經非還原電泳和MALS技術嚴格確認為1:1異源二聚體

          • 經雙特異性臨床抗體驗證完全符合藥物開發要求

          ◊ 應用場景:

          • TCE雙抗的免疫 & 篩選

          • TCE雙抗的質控

          • 臨床血藥濃度分析
          近期ACRO隆重推出CD3系列新品(Cat.No. CDE-H5223、Cat.No. CDD-H5255、Cat.No. CDG-H5253)。​​​​​​​

          >>>>驗證數據

          經實驗驗證,上述3種抗原蛋白與OKT3、SP34-2、UCHT1、TCE雙抗等熱門抗體的結合活性良好。
          > CDD-H5255 & OKT3

          Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. CDD-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3), Ultra-low endotoxin (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.8-6 ng/mL (QC tested).

          點擊申請protocol

          > CDD-H5255 & SP34-2

          Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. CDD-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse Anti Human CD3 with a linear range of 0.8-6 ng/mL (Routinely tested).

          點擊申請protocol

          > CDD-H5255 & UCHT1

          Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. CDD-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.8-3 ng/mL (Routinely tested).

          > CDD-H5255 & BCMA×CD3

          Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. CDD-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Bispecific BCMA×CD3 T cell-engaging Antibody with a linear range of 0.8-6 ng/mL (Routinely tested).

          點擊申請protocol

          此外,ACROBiosystems還開發出一系列非人源種屬齊全的CD3蛋白,可供TCE雙抗開發者進行種屬交叉性實驗。

          點擊了解更多CD3系列產品詳細信息

          參考文獻

          Ajit Singh , Sundee Dees,Iqbal S. Grewal.Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer[J]. British Journal of Cancer (2021) 124:1037–1048.

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