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        1. 國內第一款CAR-T療法獲批上市!細胞療法商業化競爭拉開帷幕

          來源: 北京百普賽斯生物科技股份有限公司   2021-7-5   訪問量:582評論(0)

          ​6月22日,國家藥監局官網顯示,復星凱特靶向CD19 CAR-T阿基倫塞注射液獲批上市,這是國內第一款獲批上市的細胞療法。根據復星凱特此前公告,該上市申請適應癥為:用于治療二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型,原發性縱隔B細胞淋巴流(PMBCL),高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL。

          圖片

          阿基侖賽注射液是復星凱特從吉利德子公司Kite制藥引進的靶向CD19自體CAR-T細胞治療產品Yescarta,擁有其在中國包括香港、澳門的商業化權利,并于中國境內(不包括港澳臺)進行本地化生產。

          此前,該療法已在2017年10月獲美國FDA批準上市,成為全球第一款用于治療復發/難治性大B細胞淋巴瘤的CAR-T細胞藥物。隨后2018年8月,Yescarta在歐盟獲批上市。2021年3月,Yescarta獲FDA加速批準,用于治療之前接受過二線及以上全身治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)成人患者。

          2017年初,復星凱特從Kite公司引進Yescarta,獲得全部技術授權,并擁有其在中國包括香港、澳門的商業化權利,并于中國境內(不包括港澳臺)進行本地化生產。2020年2月,復星凱特在完成治療成人復發難治性大B細胞淋巴瘤的中國境內橋接臨床試驗后,在國內提交了阿基侖賽注射液上市申請,用于治療治療成人復發難治性大B細胞淋巴瘤,并于2020年3月被CDE納入優先審評。目前,全球已有5款CAR-T細胞療法上市,4款靶向CD19,1款靶向BCMA。




          細胞治療產品的市場銷售情況

          已上市的5款細胞療法產品中,適應癥大致分為彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)以及多發性骨髓瘤(MM)。從這幾個適應癥來看看這些產品近兩年的銷售情況。

          彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)
          彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一組大細胞、侵襲性的惡性淋巴瘤,是最常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL),約占30-40%,亞洲國家多大于40%,中位發病年齡65歲。在采用目前的標準治療時,難治性DLBCL的中位總生存期(OS)僅為6個月,只有7%的患者能實現完全緩解。目前,接受二線和多線治療的DLBCL患者預后很差,近半數的患者在移植后不久失去治療反應或病情復發。

          在美國,每年大約有7500例難治性DLBCL患者有資格接受CAR-T療法,全球DLBCL治療藥物市場預計將在2022年達到近43億美元的規模,DLBCL的市場規規模和利潤空間正逐年大幅度增長。

          • Kymriah

          Kymriah是諾華公司開發的一款靶向CD19抗原的CAR-T產品,2017年批準上市,它除了治療DLBCL外,首先被批準的適應癥是治療25歲以下復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血。ˋLL)。

          2020年Kymriah銷售了4.74億美元,同比增長68%。定價方面,Kymriah白血病適應癥費用為47.5萬美元,淋巴瘤適應癥費用為37.3萬美元。盡管價格昂貴,但2020年即使在疫情的背景下,Kymriah依然實現了4.74億美元的銷售額。2020年增速顯著得益于近年來諾華大幅提升了Kymriah的制備效率,分別在美國、瑞士、德國、中國等地加速設廠,而憑借諾華卓越的藥物推廣能力,Kymriah未來銷售額有望超越Yescarta。在諾華2021年的業績展望中,已將Kymriah視為未來業績增長的關鍵推動力。

          在國內,2018 年,諾華和西比曼生物達成戰略合作協議,西比曼生物負責在中國生產和供應Kymriah,諾華公司將成為營銷許可的僅有的持有人。2019年10月30日,Kymriah 在中國獲批臨床,適應癥為復發性或難治性侵襲性 B-細胞非霍奇金淋巴瘤,目前處于臨床Ⅲ期。

          • Yescarta

          Yescarta(阿基侖賽注射液)是一款由吉利德/Kite研發的靶向CD19的CAR-T細胞療法,2017年獲FDA批準用于既往接受二線或多線系統治療的復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者的治療;2021 年 3 月 5 日,Yescarta 獲批用于治療已接受過 2 種或更多種系統治療方案的復發性或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)成人患者。

          2017 年8月,吉利德科學以119億美元收購Kite Pharma,并獲得了Kite旗下Yescarta的權益。2020年,Yescarta全球銷售額達5.63億美元,同比增長23%。定價方面,Yescarta在美國市場的定價為37.3萬美元,與Kymriah的DLBCL適應癥定價相同。2020年,受 Kymriah沖擊,Yescarta銷售額達5.63億美元,增速放緩,同比增長23%。值得一提的是,Kite公司CAR-T細胞產品制備優勢明顯,在ZUMA-2試驗中便展示了96%的制造成功率及平均15天的產品交付周期,對于晚期腫瘤患者十分關鍵,但這一優勢隨著諾華等公司 CAR-T細胞制備技術的提升正逐步縮小。

          目前,復興凱特已從Kite制藥引進該療法,并在國內獲批上市,成為國內第一款上市的細胞療法,其商業化進程已準備就緒,國內細胞療法市場即將打開。

          • Breyanzi

          Breyanzi(lisocabtagene maraleucel,JCAR017)是百時美旗下一款靶向CD19的CAR-T 產品,2021 年 2 月,美國FDA批準Breyanzi用于彌散性大B細胞淋巴瘤成年患者的治療(DLBCL)。目前,Breyanzi在美國市場的定價為41.03萬美元,介于Kymriah和Yescarta之間。銷售數據還未有披露。

          不過與Kymriah和Yescarta相比,Breyanzi具有很好的安全性數據,其細胞因子釋放綜合征(CRS)的發生率只有2%,而Kymriah為23%,Yescarta為13%。


          套細胞淋巴瘤(MCL)

          套細胞淋巴瘤(MCL)一種罕見的非霍奇金淋巴(NHL),起源于淋巴結“套區”的細胞,中位發病年齡在60歲以上,且多數患者在診斷時已處于病程的III期或IV期。許多患者在治療期間病情逐步進展。接受過2種或多種系統療法(包括BTK抑制劑)治療后的難治性/復發性患者預后很差,中位總生存期僅為6-10個月。目前,FDA僅批準了一款CAR-T產品Tecartus用于治療MCL。

          • Tecartus

          Tecartus(brexucabtagene autoleucel,KTE-X19)是一款由吉利德/Kite Pharma研發靶向CD19的CAR-T細胞療法。2020年7月獲批上市,用于治療復發或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)的成人患者,適應癥定價為37.3萬美元。獲批后,2020年下半年Tecartus的銷量為0.44億美元;2021年第一季度的銷量環比下降了8%。


          多發性骨髓瘤(MM)

          多發性骨髓瘤(MM)是一種漿細胞克隆性惡性增生性疾病。MM為血液系統三大惡性腫瘤之一,好發于中老年,發病率次于淋巴瘤,而高于白血病。其特征是骨髓被惡性漿細胞取代,骨質破壞和異常單克隆免疫球蛋白(即M蛋白)大量生成,并通過多種機制產生骨痛、貧血、腎功能損害等臨床癥狀和體征。

          近些年,我國的MM發病率呈逐年增高狀態,大多數患者在初始治療后復發,治療產生應答的程度、持續時間以及生存結果隨著每次連續治療而降低。暴露于免疫調節劑,蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體三種主要藥物類別的復發性或難治性MM患者臨床預后較差,應答率僅為20%-30%,反應時間僅有2-4個月,生存率非常低。目前,FDA僅批準了一款CAR-T產品Abecma用于治療MM。

          • Abecma

          Abecma是百時美施貴寶旗下公司Bluebird Bio開發的一款靶向B細胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T產品,于2021年3月批準上市。在美國市場定價41.95萬美元,銷售數據還未有披露。

          Abecma是全球第一個BCMA導向CAR-T細胞療法。BCMA是一種廣泛存在于MM細胞表面的B細胞生物標志物,所以Abecma能夠很好地識別并結合MM癌細胞,導致表達BCMA蛋白的癌細胞死亡。

          推薦閱讀:全球第一個靶向BCMA CAR-T細胞療法獲批上市

          據悉,2020年,治療MM藥物的全球市場規模約為99億美元,至2027年,將會達到271億美元,年均復合增長率可達15.5%。如此巨大的市場里,達雷木(Daratumumab)單抗幾乎占據了半壁江山,2020年,達雷木單抗全球銷售額41.9億美元,同比增長39.8%,勢頭十分強勁。Abecma在市場上可能面臨不小的競爭。



          商業化競爭拉開帷幕

          隨著國內第一款CAR-T療法的上市,細胞療法領域的商業化競爭逐漸拉開帷幕。據悉,2019年12月,復星凱特第一個CAR-T產業化生產基地便在上海張江正式啟用,建筑面積約10000平方米,嚴格按照GMP標準設計、建造和管理,幾十條生產線可以同時平行進行CAR-T產品的制備。前不久,港股上市的科濟藥業也重壓CAR-T細胞療法,公司在2019年也在上海金山建立了CAR-T細胞治療產品商業化生產基地,建筑面積7600多平方米。除此之外,目前國內已有數十家企業布局CAR-T療法,進入臨床的已有不少,其在靶點選擇、CAR-T結構創新、載體選擇、針對癌種、中外合作等方面,各企業也別具特色。

          恒潤達生:共獲得 3 個 CAR-T 臨床批件,同時布局 U-CART、TCR-T、溶瘤病毒等領域。2019 年 9 月,完成由深創投領投的 2 億元 B 輪融資。

          西比曼:第一個在納斯達克上市的中國細胞治療生物科技公司,與諾華達成戰略合作協議,在中國生產、供應 CAR-T 細胞治療藥物 Kymriah。此外,其干細胞產品獲得2張IND批件。

          華道生物:具備 CAR-T 產業化全流程、全產業鏈國產化能力,自主研發的相關 CAR-T 細胞生產、轉運、倉儲設備走向量產,極大壓縮 CAR-T 細胞生產成本。2019年8月完成新開源領投的B輪1億元融資。

          斯丹賽:獨有“裝甲型” CAR-T 技術,靶標CD19和PD-1,目前在美國進行的非霍奇金淋巴瘤的臨床前研究表明,PD-1的抑制可以增強CAR-T細胞功能,在中國的臨床試驗中患者達到 92.3% 的客觀緩解率。2018年完成1.8億元B輪融資,投資方包括火山石資本、高特佳投資、軟銀中國、敦厚資本及智誠資本等。

          優卡迪:應用二代及三代 CAR-T 技術,同時在 T 細胞上設計了抑制 PD-1 和 PD-L1 的結構元件和示蹤清除標記。一共獲得5個CAR-T 臨床申報受理,為中國企業最多。

          吉凱基因:CAR-T技術平臺涵蓋從一代到四代CAR的構建技術,在研療法 CD19-CART 已完成將近 30 例血液瘤臨床試驗,結果顯著。公司以科研服務起家,與中國 90% 的研究型醫院有長期穩定合作關系,在成果引進及產品上市后的渠道推廣方面擁有天然優勢。

          上海細胞治療:使用非病毒載體達到與主流病毒載體接近的轉染率,目前已申請 176 項細胞治療相關專利。具有國內最大的免疫細胞凍存平臺,同時兼具獨特轉染方式的CAR-T藥物研發平臺以及腫瘤治療醫院。2018年12月完成9.25億元C輪融資。

          科濟生物:開展了全球第一個針對肝細胞癌的 CAR-T 細胞臨床試驗。產品 CT053 被 EMA 納入優先藥物計劃,被 FDA 授予再生醫學先進療法資格。目前其金山區廠房正式落成,成為國內第一個進入商業化生產且符合GMP標準的CAR-T廠房。

          亙喜生物:產品 GC007 注射液獲得國內第一個異體 CAR-T 產品IND批件。獨有 FasTCAR 技術,可將 CAR-T 制備周期從傳統的兩周縮短至一天,此外還布局了通用型 CAR-T 以及雙靶點 CAR-T。2019 年 2 月,完成由淡馬錫領投的 8500 萬美元 B 輪融資。

          傳奇生物:以BCMA 為第一個研發突破的靶點。2018年3月,其用于治療多發性骨髓瘤的LCAR-B38M細胞制劑獲CDE批準,成為國內第一個獲批臨床的 CAR-T產品,其JNJ-4528細胞制劑被FDA授予突破性療法認定。

          博生吉:具有完備的全自動、全密閉 CAR-T 細胞生產線,目前已建立了符合GMP要求的超2000平米CAR-T細胞生產車間、較為完善的質量控制體系及治療控制設施和設備,可滿足CAR-T細胞產品的臨床試驗要求。

          藝妙神州:通過實現其獨有的無血清懸浮慢病毒工藝及長效 T 細胞富集工藝,顯著提高 CAR-T 細胞的療效和安全性,降低制備成本。2019年1月完成1.4億元人民幣C輪融資。近日,其IM19細胞藥物獲IND批件。

          馴鹿醫療:擁有獨特的全人源抗體庫和淘選鑒定技術平臺、穩定的質粒病毒規;a技術平臺和細胞產品全流程的 CMC 能力。在實體瘤治療領域布局 TCR-like CAR-T 細胞治療產品,可用于治療胃癌、鼻咽癌等實體瘤癌癥。今年3月,完成高瓴創投領投的6000萬美元B輪融資。

          合源生物:2019年6月,美國納斯達克上市公司英創遠達與其正式簽署許可協議,獲得其CNCT19項目全球獨有商業權益。2019 年 7 月,完成由英創遠達領投的億元級 A+ 輪融資。目前建有1400平米GMP免疫細胞治療藥物研發和轉化基地,另有7000平米GMP免疫細胞藥物生產基地在建設中。

          北恒生物:核心團隊來自 CAR-T 細胞療法創始人之一 Carl June 教授團隊,從新型共刺激結構域設計、改善腫瘤微環境抑制作用、腺相關病毒等多方面對 CAR-T 療法進行升級改造。2019年2月完成由德誠資本投資的約1億元A輪融資。

          博雅輯因:致力于將基因組編輯技術轉化為癌癥治療的創新療法,并開發即診即用的通用型 CAR-T 技術。2019 年 9 月,完成了由 IDG 資本和禮來亞洲基金投資的近億元 Pre-B2 輪融資。

          普瑞金:具備 CDMO 能力,提供 CAR-T 藥物一站式整體解決方案,在產業化平臺的加持下實現 CAR-T 從科研成果到成藥的轉變。

          波睿達:擁有全球第一個“應用 CAR-T免疫細胞治療 HIV”發明專利,并在全球范圍內率先開展了人體臨床研究試驗,相關產品能直接殺死 HIV 病毒感染的細胞,并能與病毒激活劑藥物聯用清除 “雞尾酒療法”中的遺漏細胞,實現 HIV 感染的 CAR-T 細胞精準治療。日前,其靶向CD30的CAR-T產品(BRD-01)獲批臨床。

          精準生物:研究范圍涵蓋 CAR-T、TCR-T、CAR-NK、干細胞治療與基因編輯、基因治療技術,同時布局異體 CAR-T 細胞、微環境誘導型 CAR-T 細胞等領域的研發。

          華夏英泰:具有豐富的 CAR-T 和 TCR-T 技術研發管線,適應癥包括血液腫瘤、實體腫瘤以及病毒感染相關等疾病。

          邦耀生物:全球第一個將 CRISPR/Cas9 應用于哺乳動物,已有針對多發性骨髓瘤及前列腺癌治療的通用型 CAR-T。

          國內企業 CAR-T 細胞療法布局


          參考來源:

          1.粵開醫藥:CAR-T 深度報告(一):CAR-T概念及全球上市CAR-T療法

          2.藥時空:CAR-T發展的演變


          為支持CAR-T細胞治療產品的開發,ACROBiosystems利用優化設計的化學標記技術和熒光定點標記技術,成功開發了一系列高靈敏度、高特異性、高批間一致性的CD19、BCMA、MSLNFAP50多種熒光標記CAR-T靶點蛋白,可一步染色完成檢測,經流式驗證適用于CAR陽性表達率檢測。


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          流式驗證數據

          1e6 of the anti-CD19 CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1:50 dilution (2 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Human CD19 (20-291), His Tag (Cat. No.CD9-HP2H3). PE Streptavidin was used as negative control (QC tested).

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          1e6 of the Anti-CD19 CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1:50 dilution (2 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Monoclonal Anti-FMC63 scFv Antibody, Mouse IgG1 (Y45) (Cat. No. FM3-HPY53) and negative control antibody respectively, PE signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).

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          1e6 of the Anti-BCMA CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1:50 dilution (2 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Human BCMA Protein, His Tag (Cat. No. BCA-HP2H2) and negative control protein respectively, PE signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).

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