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雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）能夠發揮兩種單抗的協同作用，在臨床前研究和臨床治療上可能比混合使用兩個單抗更有優勢，已經成為抗體藥物研發領域的一個重要分支，也是當下制藥行業最熱門的研發和投資方向之一。根據相關信息統計，目前全球有超過180種雙特異性抗體處于臨床開發階段，約260種雙特異性抗體處于臨床前開發階段。 CD3+雙特異性T細胞重定向在腫瘤治療中的作用機制靶向CD3抗原的雙特異性抗體是一類能夠將T細胞與腫瘤細胞在空間上拉近，利用T細胞對腫瘤細胞的殺傷性作用治療血液和實體腫瘤的抗體療法，這類抗體被稱為T細胞銜接器（T cell-engaging bsAb, TCE雙抗）。在臨床階段的雙特異性抗體中，有接近一半的候選物靶向CD3抗原，因此TCE雙抗的開發是雙特異性抗體領域的主流熱點。2021年4月7日，CDE官網顯示輝瑞公司的anti-BCMA/CD3雙特異性抗體藥物Elranatamab（PF-06863135）的臨床試驗申請已獲國家藥監局受理，用于治療多發性骨髓瘤。但僅1個月后，輝瑞公司在5月4日的公告中稱，由于Elranatamab 在注冊性Ⅱ期臨床試驗(NCT04649359)中發生3例外周神經損傷事件，該臨床試驗宣告暫�；颊哒心�。輝瑞Elranatamab雙特異性抗體的臨床突發事件，讓我們不得不在面對TCE雙抗藥物研發的熱潮前冷靜下來，對TCE雙抗的安全性和有效性進行更加謹慎地思考和評估。目前，已經有約100項臨床試驗研究TCE雙抗的安全性和有效性。雖然相關研究取得了一定進展，但仍存在許多挑戰。近日，強生公司在《The British Journal of Cancer》雜志上發表文章《Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer》，探討了靶向CD3雙特異性抗體的開發中所面臨的關鍵挑戰以及達到平衡抗腫瘤活性和安全性的方案。該文章列出TCE雙抗研發人員需要考慮的因素,下文將一一進行解讀。挑戰1. “反作用”CD3 + T細胞亞群的募集TCE雙抗通過將所有T細胞亞群重新定向到癌細胞來發揮有效的腫瘤細胞殺傷。然而，多克隆T細胞活化和重定向存在一些缺點，如具有“反作用”的CD3+T細胞亞群的募集，這些細胞亞群包括初始/衰竭T細胞、調節性T細胞（TREG）和其他CD4+T細胞等。事實上，已經有關于雙特異性抗體Blinatumomab(Blincyto®)耐藥性的報道，這是由于CD3+ CD4+ CD25hl FoxP3+ TREG細胞的激活與募集可抑制T細胞增殖并阻礙CD8+介導的腫瘤細胞裂解，從而影響Blinatumomab治療前體B-ALL患者的療效。所以通過提高T細胞結合雙特異性抗體的選擇性，可以更有效的發揮T細胞的抗腫瘤免疫應答，可通過選擇性募集CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CTL）來實現這一目標。挑戰2. 細胞因子釋放綜合征細胞因子釋放綜合征是一種嚴重的免疫反應，其誘發原因是TCE雙抗不加區別地結合所有T細胞，導致全身迅速釋放促炎性細胞因子。這些核心細胞因子水平的升高會誘導免疫細胞產生過量額外的細胞因子，從而引發稱為“細胞因子風暴”的放大現象。用藥理學方法治療細胞因子釋放綜合征是個良好的解決辦法：◊ 激活T細胞后產生的TNF-α能夠介導單核細胞活化，是anti-HER2/CD3 雙抗治療后細胞因子釋放的主要來源，可使用TNF-α阻斷劑抑制細胞因子的釋放。◊ 使用免疫抑制劑地塞米松、或用抗IL-6受體抑制劑Tocilizumab進行預治療。◊ 設計定量細胞因子模型以改進臨床給藥策略，在達到療效的同時可將毒性降至最低。通過二代測序（NGS）抗體發現平臺，可從人源化大鼠中篩選出結合CD3不同表位、親和力有差異的CD3抗體，與腫瘤靶點抗體進行組合后可以開發出大量的TCE雙抗候選物：◊ 例如anti-BCMA/CD3 TCE雙抗在小鼠異種移植模型中誘導了強有力的腫瘤抗原特異性殺傷，并且幾乎檢測不到細胞因子的釋放。挑戰3. 免疫檢查點分子的表達◊ 在T細胞或腫瘤細胞表面表達的抑制性免疫檢查點分子如PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM3等可以引發T細胞功能障礙和衰竭，從而抑制抗腫瘤免疫反應�？陕摵鲜褂霉惨种剖荏w拮抗劑（如anti-PD1、anti-CTLA-4）進行治療。◊ 激動性抗體能夠激活T細胞上的共刺激受體，增強抗腫瘤免疫反應，如腫瘤壞死因子受體（TNFR)和免疫球蛋白�？陕摵鲜褂霉泊碳な荏w激動劑（如anti-4-1 BB, anti-CD28）進行治療。挑戰4. 免疫抑制性TME惡性TME包括：抗腫瘤免疫細胞和間質細胞，如腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）、Treg細胞、骨髓源性抑制細胞（MDSCs）和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），以及免疫抑制細胞因子和可溶性因子：如腺苷、IL-10、TGF-P和IDO。破壞實體瘤周圍的反應性基質是提高TCE 雙抗抗腫瘤活性的一種策略，具體方法包括：◊ 使用腺苷受體拮抗劑、IL-10抑制劑；◊ 使用VLA4抑制劑；◊ 使用以免疫抑制基質細胞為靶點的溶瘤腺病毒。挑戰5. 腫瘤抗原逃逸可開發能夠靶向兩種腫瘤抗原的新型TCE雙抗。挑戰6. 缺乏腫瘤抗原特異性提高腫瘤抗原的特異性，是開發TCE雙抗的另一個挑戰。正常細胞上的低水平抗原表達可能導致有害的靶外腫瘤毒性，其中CD3+T細胞的細胞溶解活性直接作用于健康組織。◊ 開發依賴蛋白酶激活的TCE雙抗◊ 臨床前研究表明，調節CD3+雙特異性T細胞對靶抗原的親和力是實現抗腫瘤活性和安全性最佳平衡的合理途徑：開發基于多價親和力的抗原結合設計的雙抗，如anti-CD3 X anti-HER2雙特異性抗體。這種雙抗的兩條低親和性的anti-HER2抗體鏈可結合HER2過表達的腫瘤細胞，具有比健康組織更高的抗原親和性，由此CD3+T細胞可實現選擇性重定向至HER2癌細胞。◊ 另外，研究描述了一種新的分裂T細胞結合抗體形式—稱為半抗體，可避免CD3+T細胞重定向相關的靶向毒性：兩個互補的半抗體與各自的抗原同時作用于單個靶細胞，激活CD3結合位點，并重新定向CD3+T細胞至腫瘤細胞。這樣可以選擇性殺傷雙抗原陽性的腫瘤細胞，同時保留表達單一抗原的細胞�？蛇x擇性殺傷雙抗原陽性的腫瘤細胞，同時保留表達單一抗原的細胞。挑戰7. 提升雙抗效價TCE雙抗抗腫瘤活性受到如下4種因素的影響，在TCE雙抗設計開發時需要同時考慮這4種因素：◊ 腫瘤靶點抗原的大�。河信R床前數據表明，TCE雙抗對表達小抗原腫瘤細胞的殺傷活性要高于表達大抗原的腫瘤細胞。◊ 靶點表位到T細胞膜的距離：有臨床前數據表明，靶向CSPG4近膜區的anti-CSPG4/CD3 TCE雙抗殺傷腫瘤效果要好于靶向CSPG4遠膜區的anti-CSPG4/CD3 TCE雙抗◊ 腫瘤抗原的拷貝數◊ 腫瘤抗原的結合價態TCE特異性雙抗開發難點及解決策略匯總TCE雙抗藥物的開發仍面臨著許多挑戰，如何在增強雙抗抗腫瘤活性的同時盡量減少毒性，是每一位TCE雙抗開發者需要思考的問題。上述文章內容應該對平衡TCE雙抗抗腫瘤活性和安全性具有重要的意義。CD3新品速遞為助力TCE雙抗的研發，ACROBiosystems開發了CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε系列靶點抗原，加速抗體藥物的開發進程。◊ 產品特點： 高度均一的高活性 經非還原電泳和MALS技術嚴格確認為1:1異源二聚體 經雙特異性臨床抗體驗證完全符合藥物開發要求 ◊ 應用場景： TCE雙抗的免疫 & 篩選 TCE雙抗的質控 臨床血藥濃度分析近期ACRO隆重推出CD3系列新品（Cat.No. CDE-H5223、Cat.No. CDD-H5255、Cat.No. CDG-H5253）。>>>>驗證數據經實驗驗證，上述3種抗原蛋白與OKT3、SP34-2、UCHT1、TCE雙抗等熱門抗體的結合活性良好。> CDD-H5255 & OKT3Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. CDD-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3), Ultra-low endotoxin (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.8-6 ng/mL (QC tested).點擊申請protocol> CDD-H5255 & SP34-2Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. CDD-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse Anti Human CD3 with a linear range of 0.8-6 ng/mL (Routinely tested).點擊申請protocol> CDD-H5255 & UCHT1Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. CDD-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.8-3 ng/mL (Routinely tested).點擊申請protocol> CDD-H5255 & BCMA×CD3Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. CDD-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Bispecific BCMA×CD3 T cell-engaging Antibody with a linear range of 0.8-6 ng/mL (Routinely tested).點擊申請protocol 此外，ACROBiosystems還開發出一系列非人源種屬齊全的CD3蛋白，可供TCE雙抗開發者進行種屬交叉性實驗。點擊了解更多CD3系列產品詳細信息 參考文獻Ajit Singh , Sundee Dees，Iqbal S. Grewal.Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer[J]. British Journal of Cancer (2021) 124:1037–1048. 您可通過以下方式聯系到ACROBiosystems：郵件：inquiry@acrobiosystems.com電話：15117918562（備注：姓名+公司）...
跨膜蛋白是嵌入細胞膜磷脂雙分子層中實現細胞內外跨越的一類蛋白，跨膜區域的相互作用是連接膜外環境與細胞內環境的重要渠道，以此來執行各種激活和應答反應實現信號轉導，調控細胞內外的形態和功能上的改變。許多人類疾病或許都與異常的跨膜蛋白功能有關，跨膜蛋白的多功能性使它們成為理想的藥物作用靶點，包括四次跨膜蛋白CD20、Claudin18.2，五次跨膜蛋白CD133，七次跨膜蛋白GPRC5D、CCR5、CCR8�？缒さ鞍卓贵w制備難點多次跨膜蛋白結構復雜，具有多個疏水跨膜區，往往在宿主細胞中表達水平極低，制備困難，對蛋白表達生產平臺技術要求極高。無論采用何種抗體分離技術，制備具有天然構象、完整活性的跨膜蛋白抗原對于成功分離具有治療功能的跨膜蛋白抗體至關重要，已成為亟需解決的難題。盡管如此，科學家們仍不斷努力通過多種策略來制備合適的多次跨膜蛋白抗原。以下對常見的不同抗原類型進行了對比匯總：為助力以多次跨膜蛋白為靶標的藥物研究，ACROBiosystems專門搭建了更全面的平臺化解決方案，可用于多次跨膜蛋白研發生產，滿足跨膜蛋白靶標不同應用場景的需求。ACROBiosystems提供種類齊全的全長多次跨膜蛋白，包括：> 四次跨膜蛋白CD20、Claudin18.2> 五次跨膜蛋白CD133> 七次跨膜蛋白GPRC5D、CCR5、CCR8> ...... 解決方案一：包膜VLPs技術平臺包膜VLPs將構象完整的膜蛋白直接聚集在細胞表面，使這些復雜的膜蛋白變為可溶性的、高濃度的蛋白用于抗體免疫和篩選，ACROBiosystems專門搭建了基于HEK293表達系統的包膜VLPs技術平臺，所制備的包膜VLPs在其固有的細胞膜上顯示正確折疊的多次跨膜蛋白，從而能夠誘導和篩選識別靶標天然構象的功能性抗體。除提供包膜VLPs平臺常規生產的多次跨膜蛋白之外，同時也接收定制服務。ACROBiosystems已經利用包膜VLPs平臺，成功研發四次跨膜蛋白Claudin 18.2，將全面擴充市場所需產品產能，穩定性經充分驗證，可免費提供protocol。平臺獨特優勢 保證了多次跨膜蛋白的天然完整構象，提高了分離出可識別天然膜蛋白結構的抗體的成功率 可提高免疫原性 包膜VLPs中靶抗原豐度高于過表達細胞 大小為100-150nm，是體內樹突狀細胞和噬菌體展示的最佳靶點 可用于免疫/ELISA/SPR/BLI 案例展示經檢測，ACRO開發的全長Claudin 18.2（VLP）可以與Claudin 18.2靶向藥物Zolbetuximab(IMAB362)結合，且與同類競品相比，親和力可達1nM，同時具有更高的response信號，活性更優。ACRO產品免費提供SPR/BLI protocol，點擊下方按鈕即可申請！ 點擊申請protocol明星產品 靶點蛋白分子 種屬 貨號 Claudin18.2 Human CL2-H5547 GPRC5D Human GPD-H52P5 CCR5 Human CC5-H52P3 CCR8 Human CC8-H52P4 Virus-Like Particle (VLP) isotype control VLP-H52C5 經VLP平臺生產的全長膜蛋白已準備就緒，掃描文末二維碼，添加小助手訂購吧！ 解決方案二： 膜蛋白-去垢劑技術平臺a. ACROBiosystems跨膜蛋白制備平臺 b.跨膜蛋白提取流程[5]ACROBiosystems集中解決由于跨膜蛋白的表達及提取困難，導致目前市場上全長膜蛋白靶點產品非常匱乏的問題，專門搭建了基于昆蟲細胞表達技術和哺乳動物細胞表達技術的困難藥物靶點跨膜蛋白的表達平臺和純化平臺。平臺獨特優勢 全長跨膜蛋白，不僅僅具備完整ECD表位 可精確定量 可應用于體外結合分析，生物淘洗，親和力測定 案例展示ACRO特有的全長CD20蛋白同時有ECL1和ECL2，具有完整的天然正確構象，可用于免疫/ ELISA/ SPR/ BLI。經驗證，Rituximab、Ofatumumab與全長CD20蛋白的結合活性，全長CD20蛋白展現出納摩爾級別的高親和力。 研究證實，Rituximab對CD20的識別不止有一級表位ECL2，還識別其二級表位ECL1/ECL2，后者會影響親和力和CDC效應。因此，具有完整結構的全長CD20蛋白具有重要意義[4]。明星產品 靶點蛋白分子 標簽 標記 貨號 CD20/ MS4A1 His 無 CD0-H52H3 CD20/ MS4A1 His, AvitagTM Biotin CD0-H82E5 Claudin-18.2 His 無 CL2-H5546 CCR5 Flag, His 無 CC5-H52D1 GPRC5D Flag, His 無 GPD-H52D3 CD133 His 無 CD3-H52H4 點擊表格文字內容可查看產品詳情解決方案三：Nanodisc技術平臺上個世紀90年代，來自University of Illinois的生化學家Stephen Sligar教授提出了一種命名為“Nanodisc”的磷脂層結構，是由膜支架蛋白(membrane scaffold proteins, MSPs)和磷脂分子構成的磷脂雙分子層類膜結構，跨膜蛋白可以整合到Nanodisc的特殊結構中，保持其生物學活性并有很好的水溶性，應用更廣泛。ACROBiosystems是國內唯一一家經University of Illinois許可使用的Nanodisc跨膜蛋白產品供應商，公司研發團隊經過不斷優化改進，成功摸索出適用于工業化放大生產的Nanodisc組裝工藝，實現了跨膜蛋白Nanodisc產品的長期穩定供貨。平臺獨特優勢 全長的跨膜蛋白處于近似天然膜環境中，保持生物活性 具有良好的水溶性，無需去垢劑 適用于CAR陽性率檢測等細胞實驗及免疫動物實驗 國內唯一獲得專利持有方授權，使用更安心案例展示ACRO獨家產品Nanodisc 全長CD133蛋白，具有完整的天然構象，適用于Anti-CD133 CAR表達檢測，活性經ELISA驗證。 點擊申請Protocol明星產品 靶點蛋白分子 標簽 標記 貨號 CD20/ MS4A1 His 無 CD0-H52H1 CD20/ MS4A1 His, AvitagTM Biotin CD0-H82E3 CD133 His 無 CD3-H52H1 CD133 His, AvitagTM Biotin CD3-H82E6 點擊表格文字內容可查看產品詳情點擊查看更多全長跨膜蛋白總結由于跨膜蛋白結構復雜，難以擁有完整活性的多次跨膜靶點蛋白，是阻礙跨膜蛋白抗體研發起跑的關鍵點。ACROBiosystems提供天然構象和完整活性的全長多次跨膜靶點蛋白三大平臺解決方案。 想擁有完整活性的多次跨膜靶點蛋白？ACROBiosystems為您提供平臺化解決方案，助力多次跨膜蛋白抗體藥物研究。如果您有特定的靶點蛋白希望我們表達，請點擊這里填寫需求表，我們會在一個工作日內與您聯系。參考文獻：[1]The role of CD133 in cancer: a concise review: Glumac and LeBeau Clin TransMed (2018) 7:18[2]Structural and Molecular Interactions of CCR5 Inhibitors with CCR5*: JOURNALOF BIOLOGICAL CHEMISTRY（2006），12688–12698.[3]Role of Conserved Disulfide Bridges and Aromatic Residues in Extracellular Loop2 of Chemokine Receptor CCR8 for Chemokine and Small Molecule Binding*：JOURNALOF BIOLOGICAL CHEMISTRY（2016），16208–16220[4]Structure of CD20 in complex with the therapeutic monoclonal antibodyrituximab: Science (2020), 1224–1230.[5]Membrane Protein Stabilization Strategies for Structural andFunctional Studies. Membranes 2021, 11, 155. 您可通過以下方式聯系到ACROBiosystems：郵件：inquiry@acrobiosystems.com電話：15117918562（備注：姓名+公司） ...
6月22日，國家藥監局官網顯示，復星凱特靶向CD19 CAR-T阿基倫塞注射液獲批上市，這是國內第一款獲批上市的細胞療法。根據復星凱特此前公告，該上市申請適應癥為：用于治療二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型，原發性縱隔B細胞淋巴流（PMBCL），高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL。阿基侖賽注射液是復星凱特從吉利德子公司Kite制藥引進的靶向CD19自體CAR-T細胞治療產品Yescarta，擁有其在中國包括香港、澳門的商業化權利，并于中國境內（不包括港澳臺）進行本地化生產。此前，該療法已在2017年10月獲美國FDA批準上市，成為全球第一款用于治療復發/難治性大B細胞淋巴瘤的CAR-T細胞藥物。隨后2018年8月，Yescarta在歐盟獲批上市。2021年3月，Yescarta獲FDA加速批準，用于治療之前接受過二線及以上全身治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)成人患者。2017年初，復星凱特從Kite公司引進Yescarta，獲得全部技術授權，并擁有其在中國包括香港、澳門的商業化權利，并于中國境內（不包括港澳臺）進行本地化生產。2020年2月，復星凱特在完成治療成人復發難治性大B細胞淋巴瘤的中國境內橋接臨床試驗后，在國內提交了阿基侖賽注射液上市申請，用于治療治療成人復發難治性大B細胞淋巴瘤，并于2020年3月被CDE納入優先審評。目前，全球已有5款CAR-T細胞療法上市，4款靶向CD19，1款靶向BCMA。細胞治療產品的市場銷售情況已上市的5款細胞療法產品中，適應癥大致分為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、套細胞淋巴瘤（MCL）以及多發性骨髓瘤（MM）。從這幾個適應癥來看看這些產品近兩年的銷售情況。彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是一組大細胞、侵襲性的惡性淋巴瘤，是最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），約占30-40％，亞洲國家多大于40%，中位發病年齡65歲。在采用目前的標準治療時，難治性DLBCL的中位總生存期（OS）僅為6個月，只有7%的患者能實現完全緩解。目前，接受二線和多線治療的DLBCL患者預后很差，近半數的患者在移植后不久失去治療反應或病情復發。在美國，每年大約有7500例難治性DLBCL患者有資格接受CAR-T療法，全球DLBCL治療藥物市場預計將在2022年達到近43億美元的規模，DLBCL的市場規規模和利潤空間正逐年大幅度增長。 Kymriah Kymriah是諾華公司開發的一款靶向CD19抗原的CAR-T產品，2017年批準上市，它除了治療DLBCL外，首先被批準的適應癥是治療25歲以下復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血�。ˋLL）。2020年Kymriah銷售了4.74億美元，同比增長68%。定價方面，Kymriah白血病適應癥費用為47.5萬美元，淋巴瘤適應癥費用為37.3萬美元。盡管價格昂貴，但2020年即使在疫情的背景下，Kymriah依然實現了4.74億美元的銷售額。2020年增速顯著得益于近年來諾華大幅提升了Kymriah的制備效率，分別在美國、瑞士、德國、中國等地加速設廠，而憑借諾華卓越的藥物推廣能力，Kymriah未來銷售額有望超越Yescarta。在諾華2021年的業績展望中，已將Kymriah視為未來業績增長的關鍵推動力。在國內，2018 年，諾華和西比曼生物達成戰略合作協議，西比曼生物負責在中國生產和供應Kymriah，諾華公司將成為營銷許可的僅有的持有人。2019年10月30日，Kymriah 在中國獲批臨床，適應癥為復發性或難治性侵襲性 B-細胞非霍奇金淋巴瘤，目前處于臨床Ⅲ期。 Yescarta Yescarta（阿基侖賽注射液）是一款由吉利德/Kite研發的靶向CD19的CAR-T細胞療法，2017年獲FDA批準用于既往接受二線或多線系統治療的復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的治療；2021 年 3 月 5 日，Yescarta 獲批用于治療已接受過 2 種或更多種系統治療方案的復發性或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。2017 年8月，吉利德科學以119億美元收購Kite Pharma，并獲得了Kite旗下Yescarta的權益。2020年，Yescarta全球銷售額達5.63億美元，同比增長23%。定價方面，Yescarta在美國市場的定價為37.3萬美元，與Kymriah的DLBCL適應癥定價相同。2020年，受 Kymriah沖擊，Yescarta銷售額達5.63億美元，增速放緩，同比增長23%。值得一提的是，Kite公司CAR-T細胞產品制備優勢明顯，在ZUMA-2試驗中便展示了96%的制造成功率及平均15天的產品交付周期，對于晚期腫瘤患者十分關鍵，但這一優勢隨著諾華等公司 CAR-T細胞制備技術的提升正逐步縮小。目前，復興凱特已從Kite制藥引進該療法，并在國內獲批上市，成為國內第一款上市的細胞療法，其商業化進程已準備就緒，國內細胞療法市場即將打開。 Breyanzi Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，JCAR017）是百時美旗下一款靶向CD19的CAR-T 產品，2021 年 2 月，美國FDA批準Breyanzi用于彌散性大B細胞淋巴瘤成年患者的治療（DLBCL）。目前，Breyanzi在美國市場的定價為41.03萬美元，介于Kymriah和Yescarta之間。銷售數據還未有披露。不過與Kymriah和Yescarta相比，Breyanzi具有很好的安全性數據，其細胞因子釋放綜合征（CRS）的發生率只有2%，而Kymriah為23%，Yescarta為13%。套細胞淋巴瘤（MCL）套細胞淋巴瘤（MCL）一種罕見的非霍奇金淋巴（NHL），起源于淋巴結“套區”的細胞，中位發病年齡在60歲以上，且多數患者在診斷時已處于病程的III期或IV期。許多患者在治療期間病情逐步進展。接受過2種或多種系統療法（包括BTK抑制劑）治療后的難治性/復發性患者預后很差，中位總生存期僅為6-10個月。目前，FDA僅批準了一款CAR-T產品Tecartus用于治療MCL。 Tecartus Tecartus（brexucabtagene autoleucel，KTE-X19）是一款由吉利德/Kite Pharma研發靶向CD19的CAR-T細胞療法。2020年7月獲批上市，用于治療復發或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）的成人患者，適應癥定價為37.3萬美元。獲批后，2020年下半年Tecartus的銷量為0.44億美元；2021年第一季度的銷量環比下降了8%。多發性骨髓瘤（MM）多發性骨髓瘤（MM）是一種漿細胞克隆性惡性增生性疾病。MM為血液系統三大惡性腫瘤之一，好發于中老年，發病率次于淋巴瘤，而高于白血病。其特征是骨髓被惡性漿細胞取代，骨質破壞和異常單克隆免疫球蛋白（即M蛋白）大量生成，并通過多種機制產生骨痛、貧血、腎功能損害等臨床癥狀和體征。近些年，我國的MM發病率呈逐年增高狀態，大多數患者在初始治療后復發，治療產生應答的程度、持續時間以及生存結果隨著每次連續治療而降低。暴露于免疫調節劑，蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體三種主要藥物類別的復發性或難治性MM患者臨床預后較差，應答率僅為20％-30％，反應時間僅有2-4個月，生存率非常低。目前，FDA僅批準了一款CAR-T產品Abecma用于治療MM。 Abecma Abecma是百時美施貴寶旗下公司Bluebird Bio開發的一款靶向B細胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T產品，于2021年3月批準上市。在美國市場定價41.95萬美元，銷售數據還未有披露。Abecma是全球第一個BCMA導向CAR-T細胞療法。BCMA是一種廣泛存在于MM細胞表面的B細胞生物標志物，所以Abecma能夠很好地識別并結合MM癌細胞，導致表達BCMA蛋白的癌細胞死亡。推薦閱讀：全球第一個靶向BCMA CAR-T細胞療法獲批上市據悉，2020年，治療MM藥物的全球市場規模約為99億美元，至2027年，將會達到271億美元，年均復合增長率可達15.5%。如此巨大的市場里，達雷木（Daratumumab）單抗幾乎占據了半壁江山，2020年，達雷木單抗全球銷售額41.9億美元，同比增長39.8%，勢頭十分強勁。Abecma在市場上可能面臨不小的競爭。商業化競爭拉開帷幕隨著國內第一款CAR-T療法的上市，細胞療法領域的商業化競爭逐漸拉開帷幕。據悉，2019年12月，復星凱特第一個CAR-T產業化生產基地便在上海張江正式啟用，建筑面積約10000平方米，嚴格按照GMP標準設計、建造和管理，幾十條生產線可以同時平行進行CAR-T產品的制備。前不久，港股上市的科濟藥業也重壓CAR-T細胞療法，公司在2019年也在上海金山建立了CAR-T細胞治療產品商業化生產基地，建筑面積7600多平方米。除此之外，目前國內已有數十家企業布局CAR-T療法，進入臨床的已有不少，其在靶點選擇、CAR-T結構創新、載體選擇、針對癌種、中外合作等方面，各企業也別具特色。恒潤達生：共獲得 3 個 CAR-T 臨床批件，同時布局 U-CART、TCR-T、溶瘤病毒等領域。2019 年 9 月，完成由深創投領投的 2 億元 B 輪融資。西比曼：第一個在納斯達克上市的中國細胞治療生物科技公司，與諾華達成戰略合作協議，在中國生產、供應 CAR-T 細胞治療藥物 Kymriah。此外，其干細胞產品獲得2張IND批件。華道生物：具備 CAR-T 產業化全流程、全產業鏈國產化能力，自主研發的相關 CAR-T 細胞生產、轉運、倉儲設備走向量產，極大壓縮 CAR-T 細胞生產成本。2019年8月完成新開源領投的B輪1億元融資。斯丹賽：獨有“裝甲型” CAR-T 技術，靶標CD19和PD-1，目前在美國進行的非霍奇金淋巴瘤的臨床前研究表明，PD-1的抑制可以增強CAR-T細胞功能，在中國的臨床試驗中患者達到 92.3％ 的客觀緩解率。2018年完成1.8億元B輪融資，投資方包括火山石資本、高特佳投資、軟銀中國、敦厚資本及智誠資本等。優卡迪：應用二代及三代 CAR-T 技術，同時在 T 細胞上設計了抑制 PD-1 和 PD-L1 的結構元件和示蹤清除標記。一共獲得5個CAR-T 臨床申報受理，為中國企業最多。吉凱基因：CAR-T技術平臺涵蓋從一代到四代CAR的構建技術，在研療法 CD19-CART 已完成將近 30 例血液瘤臨床試驗，結果顯著。公司以科研服務起家，與中國 90% 的研究型醫院有長期穩定合作關系，在成果引進及產品上市后的渠道推廣方面擁有天然優勢。上海細胞治療：使用非病毒載體達到與主流病毒載體接近的轉染率，目前已申請 176 項細胞治療相關專利。具有國內最大的免疫細胞凍存平臺，同時兼具獨特轉染方式的CAR-T藥物研發平臺以及腫瘤治療醫院。2018年12月完成9.25億元C輪融資�？茲铮洪_展了全球第一個針對肝細胞癌的 CAR-T 細胞臨床試驗。產品 CT053 被 EMA 納入優先藥物計劃，被 FDA 授予再生醫學先進療法資格。目前其金山區廠房正式落成，成為國內第一個進入商業化生產且符合GMP標準的CAR-T廠房。亙喜生物：產品 GC007 注射液獲得國內第一個異體 CAR-T 產品IND批件。獨有 FasTCAR 技術，可將 CAR-T 制備周期從傳統的兩周縮短至一天，此外還布局了通用型 CAR-T 以及雙靶點 CAR-T。2019 年 2 月，完成由淡馬錫領投的 8500 萬美元 B 輪融資。傳奇生物：以BCMA 為第一個研發突破的靶點。２０１８年３月，其用于治療多發性骨髓瘤的LCAR-B38M細胞制劑獲CDE批準，成為國內第一個獲批臨床的 CAR-T產品，其JNJ-4528細胞制劑被FDA授予突破性療法認定。博生吉：具有完備的全自動、全密閉 CAR-T 細胞生產線，目前已建立了符合GMP要求的超2000平米CAR-T細胞生產車間、較為完善的質量控制體系及治療控制設施和設備，可滿足CAR-T細胞產品的臨床試驗要求。藝妙神州：通過實現其獨有的無血清懸浮慢病毒工藝及長效 T 細胞富集工藝，顯著提高 CAR-T 細胞的療效和安全性，降低制備成本。2019年1月完成1.4億元人民幣C輪融資。近日，其IM19細胞藥物獲IND批件。馴鹿醫療：擁有獨特的全人源抗體庫和淘選鑒定技術平臺、穩定的質粒病毒規�；a技術平臺和細胞產品全流程的 CMC 能力。在實體瘤治療領域布局 TCR-like CAR-T 細胞治療產品，可用于治療胃癌、鼻咽癌等實體瘤癌癥。今年3月，完成高瓴創投領投的6000萬美元B輪融資。合源生物：2019年6月，美國納斯達克上市公司英創遠達與其正式簽署許可協議，獲得其CNCT19項目全球獨有商業權益。2019 年 7 月，完成由英創遠達領投的億元級 A+ 輪融資。目前建有1400平米GMP免疫細胞治療藥物研發和轉化基地，另有7000平米GMP免疫細胞藥物生產基地在建設中。北恒生物：核心團隊來自 CAR-T 細胞療法創始人之一 Carl June 教授團隊，從新型共刺激結構域設計、改善腫瘤微環境抑制作用、腺相關病毒等多方面對 CAR-T 療法進行升級改造。2019年2月完成由德誠資本投資的約1億元A輪融資。博雅輯因：致力于將基因組編輯技術轉化為癌癥治療的創新療法，并開發即診即用的通用型 CAR-T 技術。2019 年 9 月，完成了由 IDG 資本和禮來亞洲基金投資的近億元 Pre-B2 輪融資。普瑞金：具備 CDMO 能力，提供 CAR-T 藥物一站式整體解決方案，在產業化平臺的加持下實現 CAR-T 從科研成果到成藥的轉變。波睿達：擁有全球第一個“應用 CAR-T免疫細胞治療 HIV”發明專利，并在全球范圍內率先開展了人體臨床研究試驗，相關產品能直接殺死 HIV 病毒感染的細胞，并能與病毒激活劑藥物聯用清除 “雞尾酒療法”中的遺漏細胞，實現 HIV 感染的 CAR-T 細胞精準治療。日前，其靶向CD30的CAR-T產品（BRD-01）獲批臨床。精準生物：研究范圍涵蓋 CAR-T、TCR-T、CAR-NK、干細胞治療與基因編輯、基因治療技術，同時布局異體 CAR-T 細胞、微環境誘導型 CAR-T 細胞等領域的研發。華夏英泰：具有豐富的 CAR-T 和 TCR-T 技術研發管線，適應癥包括血液腫瘤、實體腫瘤以及病毒感染相關等疾病。邦耀生物：全球第一個將 CRISPR/Cas9 應用于哺乳動物，已有針對多發性骨髓瘤及前列腺癌治療的通用型 CAR-T。國內企業 CAR-T 細胞療法布局參考來源：1.粵開醫藥：CAR-T 深度報告（一）：CAR-T概念及全球上市CAR-T療法2.藥時空：CAR-T發展的演變 為支持CAR-T細胞治療產品的開發，ACROBiosystems利用優化設計的化學標記技術和熒光定點標記技術，成功開發了一系列高靈敏度、高特異性、高批間一致性的CD19、BCMA、MSLN和FAP等50多種熒光標記CAR-T靶點蛋白，可一步染色完成檢測，經流式驗證適用于CAR陽性表達率檢測。產品列表>>>>點擊圖片查看詳細信息 流式驗證數據1e6 of the anti-CD19 CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1:50 dilution (2 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Human CD19 (20-291), His Tag (Cat. No.CD9-HP2H3). PE Streptavidin was used as negative control (QC tested).點擊申請Protocol1e6 of the Anti-CD19 CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1:50 dilution (2 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Monoclonal Anti-FMC63 scFv Antibody, Mouse IgG1 (Y45) (Cat. No. FM3-HPY53) and negative control antibody respectively, PE signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).點擊申請Protocol1e6 of the Anti-BCMA CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1:50 dilution (2 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Human BCMA Protein, His Tag (Cat. No. BCA-HP2H2) and negative control protein respectively, PE signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).點擊申請Protocol >>> 更多CAR-T靶點蛋白">>>>> 更多CAR-T靶點蛋白>>> GPC3蛋白">>>>> GPC3蛋白>>> 更靈敏檢測CD19 CAR表達的抗FMC63抗體">>>>> 更靈敏檢測CD19 CAR表達的抗FMC63抗體 ACROBiosystems堅持從靶點開始，為更好生物醫藥。除了提供蛋白產品外，我們還希望能和大家進行深入的交流。我們建立了一個開放、專業、有深度的細胞治療領域資源共享和技術交流平臺。ACRO細胞治療資源分享群聚焦細胞治療領域新靶點、新技術、新療法等相關主題的討論，熱點文章分享和解讀，也希望大家能夠更多的參與進來，討論各類問題！現申請入群還可獲取國內外關于細胞治療的指導原則和政策文件，快來申請吧~馬上掃碼入群，了解疫苗領域熱點吧~（備注：姓名+公司） 您可通過以下方式聯系到ACROBiosystems：郵件：inquiry@acrobiosystems.com電話：15117918562（備注：姓名+公司）...
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